我是诺贝尔奖得主AlphaFoldAI的beta测试员

谷歌人工智能研究实验室DeepMind创建的深度学习机器AlphaFold已经改变了我们对健康和疾病分子生物学的理解。

2024年诺贝尔化学奖一半授予美国华盛顿大学的戴维·贝克(DavidBaker)，另一半则共同授予伦敦谷歌DeepMind的杰米斯·哈萨比斯(DemisHassabis)和约翰·M·江珀(JohnM.Jumper)。

如果你还没有听说过AlphaFold，可能很难理解它对研究人员的重要性。但作为该软件的beta测试人员，我亲眼目睹了这项技术如何在几分钟内揭示不同蛋白质的分子结构。研究人员在实验室实验中需要数月甚至数年才能解开这些结构。

这项技术可能为革命性的新疗法和新药铺平道路。但首先，了解AlphaFold的作用很重要。

蛋白质是由一系列分子“珠子”制成的，这些分子“珠子”由人体20种不同的氨基酸组成。这些珠子形成一条长链，折叠成对蛋白质功能至关重要的机械形状。

它们的序列由DNA决定。虽然DNA研究意味着我们知道构成大多数蛋白质的珠子的顺序，但预测链条如何折叠成每个“3D机器”一直是一个挑战。

这些蛋白质结构是所有生物学的基础。科学家研究它们的方式与拆开钟表以了解其工作原理的方式相同。理解各个部分，然后组装成整体：人体也是如此。

蛋白质非常微小，我们人体30万亿个细胞中都含有大量的蛋白质。这意味着几十年来，我们只能通过费力的实验方法才能了解蛋白质的形状，而这些研究可能需要数年时间。

在我的整个职业生涯中，我和许多其他科学家一直致力于此类研究。每当我们解析出一种蛋白质结构时，我们都会将其存入一个名为“蛋白质数据库”的全球数据库中，任何人都可以免费使用。

AlphaFold在这些结构上进行了训练，其中大部分结构都是通过X射线晶体学发现的。对于这种技术，蛋白质在数千种不同的化学状态下进行测试，温度、密度和pH值各不相同。研究人员使用显微镜来确定每种蛋白质在特定结构中排列的条件。然后用X射线照射这些结构，以确定该蛋白质中所有原子的空间排列。

经过这些结构的训练后，AlphaFold现在可以以以前不可能的速度预测蛋白质结构。

在我的职业生涯早期，也就是90年代末，我开始利用蛋白质原子核的磁性来研究蛋白质结构。我使用核磁共振(NMR)光谱技术来研究蛋白质结构，该技术使用类似于MRI扫描仪的巨大磁铁。由于某些技术限制，这种方法开始逐渐失宠，但现在由于AlphaFold而重新流行起来。

NMR是少数几种可以探测运动分子的技术之一，而不是将它们静止在晶体内或电子显微镜网格上。

令人上瘾的体验

2024年3月，DeepMind的研究人员找到我，希望对我当时即将发布的最新版本AlphaFold3进行Beta测试。

我从未玩过游戏，但我体验到了这种令人上瘾的体验，因为一旦我获得访问权限，我只想花几个小时尝试分子组合。除了闪电般的速度，这个新版本还引入了包含更大、更多样化的分子(包括DNA和金属)的选项，以及修改氨基酸以模拟细胞中的化学信号的机会。

我们伦敦国王学院的实验室利用X射线晶体学预测了两种细菌蛋白形成的结构，这两种蛋白在相互作用时会松散地参与医院超级细菌的形成。AlphaFold的先前版本预测了单个成分，但始终无法正确预测出复合物——然而这个新版本在第一次尝试时就解决了这个问题。

既然我们可以使用AlphaFold预测静态蛋白质形状，那么了解蛋白质的运动部件和动态将是下一个前沿。蛋白质的形状和大小千差万别。它们可以是刚性的，也可以是柔性的，或者由弯曲的环连接而成的整齐结构的单元组成。

动力学对于蛋白质的功能至关重要。正如另一位诺贝尔奖获得者理查德·费曼所说：“生物所做的一切都可以通过原子的抖动和摆动来理解。”

磁共振技术的另一大优势是可以测量原子之间的精确距离。因此，通过一些精心设计的实验，就可以在实验室中验证AlphaFold的输出。

在其他情况下，结果仍然不明确。这是实验结构生物学家(如我的团队)和计算科学家正在进行的工作。

诺贝尔奖带来的认可将会激发人们对所有分子机制的探索——并且有望改变药物、疫苗和人类健康领域的格局。

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