揭示疱疹病毒外泄的关键机制为抗病毒治疗提供新靶点

由莱布尼茨病毒研究所 (LIV) 领导的国际研究小组发现了疱疹病毒如何在不损害核膜完整性的情况下离开细胞核的关键细节。疱疹病毒感染在全球广泛传播，给免疫功能低下人群带来巨大的健康负担和危及生命的并发症。

这项研究于 6 月 25 日发表在《自然微生物学》上，利用先进的电子低温断层扫描技术可视化相关结构。这些发现可能为开发更有效的抗病毒疗法来对抗疱疹病毒感染铺平道路。

这项新研究的重点是单纯疱疹病毒 1 型(口腔唇疱疹的病原体)和伪狂犬病毒 (PrV)，一种人类疱疹感染的模型病毒。研究人员确定了位于内核膜上的疱疹病毒核外流复合体 (NEC) 蛋白外壳的各种结构。这些结构对于衣壳释放到细胞质中至关重要，它们可以在细胞质中获得包膜，然后离开细胞。

研究人员利用先进的成像技术，如电子低温断层扫描，从结构上表征了受感染细胞中 NEC 与运输病毒衣壳表面之间的界面。

这些纳米级见解表明，NEC 在将疱疹病毒衣壳(包含疱疹病毒 DNA 基因组的二十面体蛋白笼)从细胞核中运送而不损坏核膜方面发挥着关键作用。这些发现表明 NEC 具有显著的结构灵活性，表明该机制不是刚性的，而是自适应的。

利文斯顿大学病毒结构细胞生物学系博士后研究员、这项研究的主要作者之一 Vojtěch Pražák 博士表示：“如何让球穿过双层玻璃窗而不将其打碎?我们做不到，但疱疹病毒找到了同样的方法——穿过核膜而不破坏核膜。这对它们来说是一项非常有用的技能，因为受损的细胞核会告诉免疫系统出了问题。”

“我们的研究表明，NEC 外壳的形成是分步骤进行的。我们还惊讶地发现，单个 NEC 组件可以弯曲形成不同的 3D 结构，而不是单一的均匀晶格，”LIV 病毒结构细胞生物学系研究生、该研究的另一位主要作者 Yuliia Mironova 解释说。“对这些过程的详细描述可能会为有针对性地破坏病毒复制开辟新途径。”

先前的研究强调了 NEC 对病毒生命周期的重要性，但这项研究首次对细胞环境中 NEC 病毒颗粒界面进行了详细的结构分析。

病毒结构细胞生物学系主任、结构系统生物学中心副科学主任 Kay Grünewald 教授强调：“我们研究了蛋白质如何在细胞中不同曲率的 NEC 结构中相互作用，从而确定了这些相互作用的灵活性。这使我们能够展示如何诱导局部核膜突出。令人惊讶的是，我们还发现衣壳和 NEC 之间的相互作用并不局限于衣壳上的特定位置。”

总体而言，这项研究的新见解为对抗疱疹病毒感染提供了有希望的前景。研究人员确定的纳米级结构见解为理解所有疱疹病毒共有的复杂核外流机制奠定了基础。因此，这些结果也适用于其他人类致病性疱疹病毒，从而为开发抗病毒干预措施提供了令人兴奋的起点。

疱疹病毒在受感染细胞的细胞核内复制其 DNA。复制后，基因组被包装到新组装的病毒衣壳中，即直径约 125 纳米的二十面体蛋白质容器中。然后，这些衣壳离开细胞核，到达细胞的胞质溶胶，进行最后的组装和包裹，并最终从细胞中释放出来。

释放的病毒颗粒可以侵入邻近细胞，通过膜融合突破细胞膜。除了上皮细胞，神经元也会受到感染。在后者中，疱疹病毒可以建立终身持续感染，称为潜伏期。在潜伏期，受感染的细胞不会产生传染性病毒。这使得它们无法使用抗病毒药物。在压力或其他触发因素(如紫外线)下，感染可能会重新激活。

本研究使用伪狂犬病毒 (PrV) 作为模型病毒，研究疱疹病毒的核外逃逸机制。疱疹病毒具有许多共同的基本机制和结构，因此从 PrV 获得的见解通常可以应用于其他疱疹病毒。这包括人类致病性疱疹病毒，例如分别可引起唇疱疹和生殖器疱疹的单纯疱疹病毒 1 (HSV-1，本文也对其进行了研究) 和 2 (HSV-2)，以及可引起水痘和带状疱疹的水痘-带状疱疹病毒 (VZV)。

目前，只有少数几种抗病毒药物可用于治疗疱疹病毒感染。这些药物可以缓解症状并缩短感染时间，但无法完全消除体内的病毒。因此，仍然需要新的治疗方法来更有效地对抗对现有抗病毒药物的耐药性。这不仅与改善任何疱疹病毒感染者的生活质量有关，而且对于免疫功能低下的人尤其重要，因为疱疹病毒感染可能危及生命。

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