研究人员设计出寻找用于疾病靶向治疗的蛋白质的新方法

多伦多大学和西奈健康中心的研究人员创建了一个新平台来识别可以选择控制其他蛋白质稳定性的蛋白质——这是一种新的但基本上尚未实现的疾病治疗方法。

研究人员开发了一种方法来询问整个人类蛋白质组中的“效应”蛋白质，该蛋白质可以通过诱导接近来影响其他蛋白质的稳定性。该研究标志着研究人员首次以如此规模寻找效应蛋白，并鉴定出许多可用于治疗的新效应蛋白。

“我们在14,000个基因中发现了600多种新的效应蛋白，”该研究的第一作者、多伦多大学唐纳利细胞和生物分子研究中心的客座科学家JulinePoirson说。“超过200个新效应器可以有效降解其靶蛋白，而大约400个效应器能够稳定人工靶蛋白，从而增加其丰度。”

这项研究由西奈健康中心Lunenfeld-Tanenbaum研究所的研究人员参与，发表在《自然》杂志上。

“通过诱导接近来靶向蛋白质是生物医学研究的一个新的、有前途的领域，”该研究的首席研究员、唐纳利中心和特默蒂医学院分子遗传学副教授MikkoTaipale说。

“我们不仅发现了值得进一步研究的新效应子以进行药物发现，我们还开发了一个合成平台，可用于进行无偏倚、全蛋白质组、诱导邻近筛选，以继续扩大效应蛋白库。”

目前用于靶向蛋白质降解和稳定的效应器分别是E3泛素连接酶(E3)和去泛素酶(DUB)。E3是一种将泛素分子转移到目标蛋白的酶，其本质上是标记该蛋白，以便蛋白酶体消化它。另一方面，DUB酶从蛋白质上去除泛素标签，从而防止蛋白质被蛋白酶体识别和降解。

研究结果表明，E3降解与其接触的靶蛋白的程度差异很大。研究小组甚至发现了四种他们所谓的“愤怒的E3”，无论其他因素如何，例如目标在细胞内的位置，它们都会持续降解目标。

一个特别令人惊讶的发现是，一些对靶向蛋白质降解最强的效应子是E2缀合酶，而不是E3。它们与E3的不同之处在于，它们参与蛋白质降解的早期步骤，并且不直接与靶蛋白结合。

由于E2不被认为易于药物化，因此直到最近它们才被用于靶向蛋白质降解。然而，它们代表了比目前使用的效应器更强的尚未开发的潜力。

该研究表明，探索整个蛋白质组以进行诱导接近为治疗干预提供了巨大的机会。KLHL40是已确定的效应器之一，可能会被劫持用于稳定目标蛋白，从而治疗骨骼肌疾病。研究小组还发现，FBXL12和FBXL15效应器的靶向蛋白质降解对于治疗慢性粒细胞白血病特别有用。

靶向蛋白质降解和稳定是药物发现的创新方法，迄今为止一直受到“蛋白质对问题”的困扰，其中无法准确预测目标蛋白质的最佳效应物。将靶蛋白与正确的效应子相匹配对于成功、安全地促进组织中的降解和稳定过程至关重要。

Poirson说：“我们团队开发的合成筛选平台通过快速、大规模测试效应子和靶蛋白相互作用解决了蛋白质匹配问题。”“我们相信，无偏见的诱导接近方法可用于寻找几乎任何目标的效应器。”

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