生物学家发现基因特征如何传递的秘密

一个研究小组最近在理解DNA复制机如何帮助传递表观遗传信息以维持每次细胞分裂时的基因特征方面取得了重大突破。

了解这种耦合机制如何通过针对基因活性的特定变化来开发癌症和其他表观遗传疾病的新疗法。他们的研究结果最近发表在《自然》杂志上。

我们的身体由许多分化的细胞类型组成。遗传信息存储在我们的DNA中，它是指导我们细胞功能和发育的蓝图。然而，并非我们DNA的所有部分始终都处于活跃状态。事实上，我们体内的每种细胞类型都含有相同的DNA，但只有特定部分具有活性，从而导致不同的细胞功能。

例如，同卵双胞胎拥有几乎相同的遗传物质，但由于表观遗传学的影响，在身体特征、行为和疾病易感性方面表现出差异。表观遗传学就像一组分子开关，可以在不改变DNA序列的情况下打开或关闭基因。这些开关受到各种环境因素的影响，例如营养、压力、生活方式和环境暴露。

在我们的细胞中，DNA被组织成染色质。核小体形成染色质的基本重复单元。每个核小体由大约147个碱基对的DNA组成，包裹在一个组蛋白八聚体上，该八聚体由两个H2A-H2B二聚体和一个H3-H4四聚体组成。

在DNA复制过程中，亲本核小体携带表观遗传标签，也称为组蛋白修饰的亲代核小体被拆除和回收，确保在细胞分裂过程中表观遗传信息准确转移到新细胞。这一过程中的错误可能会改变表观遗传景观、基因表达和细胞身份，对癌症和衰老具有潜在影响。

尽管进行了大量研究，但表观遗传信息通过DNA复制机(称为复制体)传递的分子机制仍不清楚。这知识差距主要是由于缺乏在用表观遗传标签转移亲本组蛋白时捕获复制体的详细结构。

研究这一过程具有挑战性，因为染色质复制具有快节奏的性质，因为它涉及核小体的快速破坏和恢复，以跟上快速的DNA合成。

在之前的研究中，研究团队在理解DNA复制机制方面取得了重大进展，包括确定了各种复制复合物的结构。这些发现为当前染色质复制动态过程的研究奠定了坚实的基础。

这次，团队又取得了突破，成功捕获了复制叉处亲本组蛋白转移的关键快照。他们大规模地从早期S期酵母细胞中纯化了内源性复制体复合物，并利用冷冻电子显微镜(cryo-EM)进行可视化。

他们发现，在复制过程中，伴侣复合物FACT(由Spt16和Pob3组成)与复制体前端的亲本组蛋白相互作用。值得注意的是，他们观察到Spt16(FACT的一个组成部分)捕获已从亲本核小体的双链DNA上完全剥离的组蛋白。被逐出的组蛋白以六聚体形式保留，但缺少一个H2A-H2B二聚体。

另一种参与DNA复制的蛋白质Mcm2取代了亲本组蛋白空缺位点上缺失的H2A-H2B二聚体，将FACT-组蛋白复合物置于复制体引擎(称为Tof1)的前保险杠上。Mcm2将组蛋白六聚体战略性地定位在Tof1上，有利于随后将亲代组蛋白转移到新合成的DNA链上。

这些发现为复制体调节亲本组蛋白回收的机制提供了重要的见解，以确保表观遗传信息在每次细胞分裂时的忠实传播。

该研究由香港大学生物科学学院斋元良教授领导，与北京大学高宁教授和李庆教授以及康奈尔大学Bik-KwoonTye教授合作。

这项研究由香港科技大学开始并在香港大学结束，历时近八年的合作努力。翟教授说：“从向《自然》杂志投稿到稿件被接受，我们只用了不到四个月的时间。结果非常漂亮。我们的冷冻电镜结构让我们第一次直观地了解DNA复制机和FACT是如何合作的在DNA复制过程中在复制叉处转移亲本组蛋白。

“这些知识对于阐明表观遗传信息如何忠实地维持并传递给后代至关重要。但是，仍有很多东西需要学习。当我们冒险进入未知领域时，该领域的每一个新发展都将代表着向前迈出的一大步。表观遗传的研究。”

这项研究的意义超出了理解表观遗传的范围。科学家现在可以更深入地探索基因表达调控、发育和疾病。此外，这一突破为靶向治疗干预和调节癌症治疗表观遗传修饰的创新策略开辟了可能性。

随着科学界对表观遗传学领域的深入研究，这项研究代表着向揭示复制耦合组蛋白回收的复杂性迈出了重要一步。

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