研究人员利用电催化进行位点特异性蛋白质修饰

波士顿学院的研究人员使用轻微的电荷来精确修饰蛋白质，这是一种可用于开发新型生物治疗药物和基于蛋白质的研究工具的新工具，该团队最近在《自然化学》杂志上报道。

该团队由BC化学教授AbhishekChatterjee和EranthieWeerapana领导，开发并优化了一种名为“eCLIC”的新型电化学蛋白质标记反应，该反应能够精确修饰许多不同蛋白质上的位点特异性掺入的5-羟基色氨酸(5HTP)残基，包括全蛋白质。-长度的治疗性抗体。

Chatterjee说：“我们利用这种策略生成了许多位点特异性蛋白质缀合物，包括一种抗体-细胞毒性药物缀合物，它可以选择性地进入并杀死癌细胞，但不能杀死非癌细胞。”“eCLIC的一个关键优势是该方法所需的试剂非常便宜，每克成本不到10美元。”

该团队的成功标志着电催化首次用于以位点特异性方式实现蛋白质修饰，他们在文章“具有化学选择性的羟基吲哚电化学标记用于位点特异性蛋白质生物共轭”中报道。

查特吉指出，蛋白质是大分子，通常由数百个氨基酸单体组成。在预定义位点选择性修饰蛋白质的能力对于许多应用都很重要。例如，通过将有毒药物共价连接到抗体上，可以选择性地将它们递送到癌细胞，从而提高治疗效果并减少脱靶毒性。

许多研究应用还需要将生物物理探针附着到各种蛋白质上。查特吉说，确定蛋白质修饰位点的能力对于确保重要的蛋白质功能不受损害至关重要。

“挑战源于这样一个事实：所有蛋白质都是由20种氨基酸以不同的组合制成，”他说。“在所需位点识别可修改的功能而不是在其他地方重复，通常具有挑战性，这使得很难实现蛋白质修饰的位点特异性。”

为了克服这些挑战，该团队寻求开发一种在蛋白质的任何选定位点掺入非天然氨基酸的方法。该团队通过重新设计细胞翻译系统以适应新的氨基酸5HTP来实现这一目标。

此外，研究人员希望设计化学反应，可用于在所有天然氨基酸存在的情况下选择性地修饰这种非天然氨基酸，Chatterjee说。

“如果我们能做到这一点，我们就可以提供一种通用方法，在预定位点生成具有内置‘连接手柄’的蛋白质。特别是，我们对开发一种使用电催化蛋白质修饰的反应感兴趣。反应而不是化学催化，因为前者便宜、环保并且对脆弱的蛋白质温和。”

查特吉表示，当他们第一次尝试对反应进行建模时，团队克服了一个不寻常的挑战。通常，研究人员从小分子开始，在本例中为5HTP和苯胺，然后转向大蛋白质。

但5HTP和苯胺在小分子水平上反应的首次尝试很混乱，因为5HTP分子优先相互反应。但研究小组报告称，当5HTP被整合到一个大蛋白质中时，它不再能够与另一个蛋白质结合的5HTP反应，而是与苯胺发生干净的反应。

“如果我们坚持传统的进程——从小到大——我们就永远不会追求eCLIC，因为我们认为‘它太混乱了’，”Chatterjee说。“相反，我们以非传统方式直接在蛋白质上进行反应开发，这帮助我们认识到它在这种情况下是多么干净和选择性。”

为了进一步推进大规模修饰重要蛋白质靶点的eCLIC策略，该技术已授权给Chatterjee共同创立的BrickBio,Inc.。未来的研究将集中于开发下一代、位点特异性修饰的基于蛋白质的生物治疗药物和研究试剂。

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