新型分子内二价胶可能会改变癌症药物的发现

邓迪大学发现的一种突破性分子胶可能为新一代针对癌症和神经退行性疾病的药物铺平道路。由AlessioCiulli教授领导的大学靶向蛋白质降解中心(CeTPD)的研究小组与维也纳奥地利科学院分子医学研究中心(CEMM)的GeorgWinter博士的研究小组合作，定义了一类新的所谓“分子内二价胶”，它能结合蛋白质——对于让我们的身体正常运作的细胞至关重要——否则它们就会分开。

邓迪大学CeTPD主任AlessioCiulli教授说：“这些发现对整个从事靶向蛋白质降解剂的制药行业具有重大影响。”

“对于开发针对癌症、神经退行性疾病以及许多其他由一直被认为无法成药的蛋白质引起的疾病的药物来说尤其如此。”

“蛋白质对于我们的细胞正常运作至关重要，但当这些细胞不能正常运作时，身体就很容易患病。”

“我们能够定义的胶水是特殊的，因为它首先在两个地方附着在一种蛋白质上——而不仅仅是一个——然后招募第二种蛋白质，有效地将两种蛋白质夹在一起。”

“我们只能使用我们的靶向蛋白质降解技术来识别这一点，并发现了一个可以通过设计新药来利用的漏洞，这些新药可能会改变癌症患者和其他无法治疗的疾病患者的治疗。”

靶向蛋白质降解(TPD)是治疗疾病的药物开发的新兴领域，涉及重新调整细胞中的蛋白质回收系统以破坏致病蛋白质。大多数TPD策略使用小分子(即所谓的降解剂)将这些靶蛋白招募到一类称为泛素E3连接酶的酶中。

E3用泛素标签标记目标蛋白，最终通过细胞废物箱：蛋白酶体破坏致病蛋白。

邓迪团队与CEMM、法兰克福歌德大学和日本制药公司卫材株式会社的合作者合作，揭示了一种不同于以前已知的分子粘合的新机制。这种新机制与目标蛋白的两侧而不是一侧结合，从而促进整个蛋白质的重排并稳定其与E3连接酶之前未知的相互作用。

此外，该团队首次能够直观地看到他们的化合物发挥作用并将目标蛋白与其中一种E3连接酶结合在一起的精确机制。由于这些分子有两个头，可附着在同一靶蛋白内的两个不同区域，因此它们被称为“分子内二价胶”。

这项世界领先的工作还阐明了以前未被充分认识的分子胶的特征和特性，为科学家更深入地了解胶铺平了道路，从而可以更快地发现新类别。

丘利教授补充道：“我们在此披露的内容的影响不容低估。”“这将在整个制药行业产生连锁反应，并有可能改变我们对药物开发的看法。我还必须向我们的合作者致敬，他们的投入对于实现这一重大突破至关重要。”

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