研究揭示了生长细胞如何通过扩大生物合成来维持其魔力背后的机制

与不断扩张的公司增加劳动力的方式类似，细胞在体积增大时必须提高内部生物分子的产量才能保持健康。 20 世纪 70 年代，生物学家表明，这种扩大的生物合成取决于更快的转录速度，即 DNA 中的遗传蓝图复制到 RNA 分子的过程。然而，在此后的半个世纪里，加快转录速度背后的机制仍不清楚。

现在，斯坦福大学的研究人员在《细胞》杂志上发表的一项新研究中报告称，他们已经破获了这个案件。研究人员发现，由于一种称为 RNA 聚合酶 II (RNAPII) 的关键酶的可用性不断增加，生长中的细胞可以产生它们所需的 RNA，这种酶随着细胞大小的增加而增加。这种酶与 DNA 结合生成信使 RNA (mRNA)，这是一种向细胞的蛋白质制造工厂传递指令的重要分子。

通过这种方式，不同大小的细胞可以按比例将其生物分子维持在接近恒定的浓度，并在生长时继续有效地发挥作用。除了为基础细胞生物学提供新的线索外，这些发现还具有重要意义，因为生物合成尺度的破坏可能在细胞退化中发挥重要作用，从而导致疾病和衰老。

“在这项研究中，我们回答了一个长期存在的问题：转录如何随着细胞大小而增加?”该研究的主要作者马修·斯瓦弗说。 “随着细胞生长变大，它们需要增加其内部所有物质的合成，现在我们对所涉及的过程和机制有了更好的了解。”

斯瓦弗作为博士后研究员在斯坦福大学人文与科学学院生物学教授扬·斯科特海姆的实验室进行了这项工作。斯瓦弗现在是爱丁堡大学威康细胞生物学中心的组长。

在他们的研究中，斯坦福大学的研究人员还发现了一种补充机制，当细胞变得太大而没有足够的 RNAPII 来运转时，该机制就会启动。不知何故，mRNA 分子的稳定性增加，使细胞至少暂时保持其整体生物学平衡，从而延长其寿命。

该研究的资深作者 Skotheim 说：“转录几乎与细胞大小成正比，因为较大细胞中 RNAPII 分子数量的增加推动了转录的增加，但这对于最大的细胞来说还不够。” “我们发现了一种新的反馈机制，当 mRNA 浓度开始下降时，它可以稳定 mRNA。这两种机制共同作用，能够在大范围的细胞大小范围内维持 mRNA 浓度。”

追踪关键生物分子

为了得出这些见解，斯瓦弗首先查看了已知对转录至关重要的生物分子列表。斯瓦弗随后设计了一项实验，其中酵母细胞只能使用常用量的一半的关键生物分子来驱动转录。 Swaffer 和同事随后测量了与这些改变的生化浓度相关的转录影响。

有趣的是，除 RNAPII 外，Swaffer 测试的任何生物分子的转录均未受到丝毫影响。 “这项研究的一个大惊喜是，我们可以去除这些转录因子典型数量的一半，并且转录基本上没有变化，”斯科海姆说。 “唯一导致转录下降的因素是去除了一半的 RNAPII。”

基于这一简单的发现，斯坦福大学的研究人员构建了一个动态平衡模型，用于了解细胞大小和 RNAPII 驱动的转录速率如何保持同步。当单独的转录无法在细胞中充分扩展时，增强 mRNA 持久性的额外机制就会启动。 Swaffer 目前正在研究这种新发现的 mRNA 稳定性背后的生物学原理，因为仅靠转录无法在细胞中充分扩展。

与衰老和疾病的联系

总的来说，这些发现为了解细胞的生长、成熟和最终衰退提供了一个新的窗口。

在这方面，越来越多的研究开始将生物合成规模下降与细胞功能之间的联系联系起来。例如，在非常大的细胞中，如果这种缩放失败，生长速率急剧下降，细胞间通讯中断，基因激活故障。

处于这种状态的细胞正在经历所谓的细胞衰老。这些细胞不能再像正常细胞那样繁殖，但它们也不会死亡。相反，衰老细胞会导致组织和器官功能障碍、炎症和其他健康问题。

此外，从相反的角度来看细胞大小，体内最小的细胞之一是干细胞——所有其他细胞类型都从中产生的细胞。然而，随着生物体年龄的增长，干细胞的体积会变大，并失去一些产生新细胞的能力。

Skotheim 说：“随着细胞变得越来越大，我们在这项研究中描述的转录缩放和 mRNA 稳定性机制变得不足，然后你会观察到 mRNA 浓度下降，细胞开始不能正常工作。” “我们现在的假设是，mRNA 稳态的破坏是细胞衰老的第一步，我们计划在未来的工作中检验这一假设。”

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